Nitroglycerin-Pflaster Flop zur Kühlung von Hitzewallungen

Apr 15, 2023

von Kristen Monaco, Senior Staff Writer, MedPage Today, 5. Juni 2023

Kontinuierliches transdermales Nitroglycerin führte bei perimenopausalen und postmenopausalen Frauen nicht zu nachhaltigen Verbesserungen bei Hitzewallungen, wie die randomisierte FRAN-Studie zeigte.

Über einen Zeitraum von 5 Wochen betrug die geschätzte Veränderung der Häufigkeit von Hitzewallungen im Zusammenhang mit der ununterbrochenen täglichen Anwendung von transdermalem Nitroglycerin im Vergleich zu Placebo -0,9 (95 % KI -2,1 bis 0,3) Episoden pro Tag (P = 0,10), berichtete Alison Huang, MD, MAS , von der University of California San Francisco, und Kollegen.

Bemerkenswert ist, dass Frauen, die Nitroglycerin einnahmen, nur bei mittelschweren bis schweren Hitzewallungen 1,1 weniger (95 % KI -2,2 bis 0) tägliche Episoden im Vergleich zu Placebo (P = 0,05) erlebten, wie sie in JAMA Internal Medicine feststellten.

Diese Vorteile waren jedoch nur von kurzer Dauer. In Woche 12 der Studie gab es keine statistisch signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit von Hitzewallungen (-0,1 tägliche Episoden, 95 %-KI -1,2 bis 0,4) oder mittelschweren bis schweren Hitzewallungen (-0,5 tägliche Episoden, 95 %). CI -1,6 bis 0,7) im Vergleich zu Placebo.

„Wir waren fasziniert zu sehen, dass die Häufigkeit mittelschwerer bis schwerer Hitzewallungen in der Gruppe mit kontinuierlicher Nitroglycerin-Behandlung im Vergleich zur Placebo-Gruppe in den ersten 4 bis 5 Wochen erheblich zurückging, aber wir bedauerten, dass dieser Unterschied zwischen den Gruppen so war.“ „Die Krankheit ist nach 12 Wochen nicht mehr signifikant“, sagte Huang gegenüber MedPage Today. „Es war ein wenig überraschend, dass die Wirkung dieses Behandlungsansatzes nicht über alle Zeiträume hinweg konsistent war.“

„Wir haben keine gute Erklärung dafür, warum die größeren Vorteile von kontinuierlichem transdermalem Nitroglycerin bei Hitzewallungen voraussichtlich nach einigen Monaten nachlassen“, fügte sie hinzu. „Und da die potenziellen frühen Vorteile nach 5 Wochen nach 12 Wochen nicht anhielten, können wir nicht schlussfolgern, dass dieser Behandlungsansatz bei mittelschweren bis schweren Hitzewallungen wirksam ist.“

Darüber hinaus war transdermales Nitroglycerin mit Nebenwirkungen verbunden – 67,1 % der behandelten Frauen hatten in der ersten Woche Kopfschmerzen, verglichen mit nur 5,6 % der Placebo-Patienten. Am Ende der Studie ließen die Kopfschmerzen jedoch nach, und in Woche 12 berichtete nur noch ein Teilnehmer jeder Gruppe über Kopfschmerzen. Eine Handvoll Patienten, die Nitroglycerin einnahmen, berichteten auch über Brustschmerzen und Anomalien des Ruheblutdrucks.

Am Ende der 12-wöchigen Studie gab es zwischen den Gruppen keinen signifikanten Unterschied im vasomotorischen Score der Lebensqualität in den Wechseljahren oder im Score der täglichen Interferenzskala im Zusammenhang mit Hitzewallungen.

„Wir haben derzeit keinen weiteren Versuch, der eine nicht-hormonelle Hitzewallungsbehandlung testet“, sagte Huang, „aber ich persönlich wäre daran interessiert, andere Forscher zu sehen, die Behandlungsansätze erforschen, die sich auf periphere Vasodilatationsmechanismen konzentrieren, die den direkten, physischen Manifestationen zugrunde liegen.“ von Hitzewallungen, weil fast alle unserer bestehenden nichthormonellen Behandlungsansätze auf Mechanismen des Zentralnervensystems (ZNS) abzielen, von denen wir glauben, dass sie überhaupt dazu beitragen, Hitzewallungen auszulösen.“

„Einige davon mögen vielversprechend sein, aber ZNS-gesteuerte Behandlungen bergen auch das Risiko, zentrale Nebenwirkungen zu verursachen“, fügte sie hinzu.

Heutzutage gibt es auf dem Markt nur wenige nicht-hormonelle Behandlungen gegen Hitzewallungen, obwohl schätzungsweise 80 % der Frauen in den Wechseljahren davon betroffen sind.

Der erste seiner Klasse, der orale Neurokinin-3-Rezeptor-Antagonist Fezolinetant (Veozah), erhielt im Mai die FDA-Zulassung für mittelschwere bis schwere Hitzewallungen. Die einzige andere zugelassene nichthormonelle Behandlungsoption ist das Antidepressivum Paroxetin (Brisdelle). Andere Hitzewallungstherapien umfassen pflanzliche Heilmittel und Off-Label-Medikamente wie Gabapentin, Clonidin und andere selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer.

„Wenn Frauen eine Hitzewallung haben, wird das Hitzegefühl, das sie verspüren, durch die Erweiterung der Blutgefäße unter der Haut von Kopf, Hals und Brust verursacht“, erklärte Huang. „Frühere Studien haben gezeigt, dass dieses Phänomen durch Stickoxid-spezifische Gefäßerweiterungsmechanismen vermittelt wird, was darauf hindeutet, dass wir die physischen Manifestationen der Hitzewallung unterdrücken können, wenn wir die mit Stickoxid verbundene Gefäßerweiterung unterdrücken oder verringern können.“

Wenn Nitroglycerin nur für einige Stunden am Stück angewendet wird, löst es eine mit Stickstoffmonoxid verbundene Gefäßerweiterung aus. Bei kontinuierlicher Anwendung ohne Unterbrechung können Patienten jedoch eine Toleranz gegenüber der gefäßerweiternden Wirkung sowohl des Nitroglycerins als auch der körpereigenen endogenen Nitrate entwickeln. Dies nennt man „Nitrattoleranz“, sagte Huang.

„Wenn wir Nitroglycerin als Vasodilatator verwenden wollen, ist dieses Phänomen der Nitrattoleranz ein Problem oder Hindernis“, bemerkte sie. „Aber wenn wir versuchen, die Gefäßerweiterung zu verringern – etwa die Gefäßerweiterung bei Hitzewallungen –, kann es in unserem Interesse sein, eine Nitrattoleranz zu induzieren, indem wir die Patienten kontinuierlich Nitroglycerin verwenden lassen, zum Beispiel durch die kontinuierliche Verwendung transdermaler Nitroglycerinpflaster, die eine kontrollierte Freisetzung von Nitroglycerin ermöglichen.“ Nitroglycerin durch die Haut.

Für die doppelblinde FRAN-Studie (Flushing Reduction Associated with Nitrates) wurden 141 Frauen im Alter von 40 bis 62 Jahren aus einem einzigen akademischen Zentrum in der San Francisco Bay Area rekrutiert. Alle Teilnehmer befanden sich spät in der Menopause oder postmenopausal und erlebten mindestens sieben Hitzewallungen pro Tag.

Siebzig Patienten (Durchschnittsalter 55,3 Jahre, 71,4 % Weiße) wurden randomisiert und erhielten täglich selbst verabreichte transdermale Nitroglycerinpflaster, die ab einer Pflasterstärke von 0,2 mg/h eine kontinuierliche und anhaltende Behandlung freisetzten und auf maximal 0,6 mg/h titriert wurden. während 71 Kontrollpatienten (Durchschnittsalter 53,9 Jahre, 70,4 % Weiße) Placebo-Pflaster trugen.

Hitzewallungen wurden während des gesamten Versuchs von den Teilnehmern mithilfe eines 7-Tage-Symptom-Tagebuchs aufgezeichnet, wobei sie die Häufigkeit und Schwere der Hitzewallungen notierten. Zu Studienbeginn erlebten Frauen durchschnittlich 11 Hitzewallungen pro Tag; 8–9 wurden als mittelschwer bis schwer eingestuft.

Kristen Monaco ist leitende Autorin und konzentriert sich auf Nachrichten aus den Bereichen Endokrinologie, Psychiatrie und Nephrologie. Sie hat ihren Sitz im New Yorker Büro und arbeitet seit 2015 im Unternehmen.

Offenlegung

Der Versuch wurde durch Zuschüsse des National Institute on Aging unterstützt.

Huang und Co-Autoren berichteten über Zuschüsse des National Institute on Aging und der National Institutes of Health sowie über Beziehungen zu SomaLogic und Astellas Pharma.

Hauptquelle

JAMA Innere Medizin

Quellenangabe: Huang AJ, et al. „Wirksamkeit von kontinuierlichem transdermalem Nitroglycerin zur Behandlung von Hitzewallungen durch Induktion einer Nitrat-Kreuztoleranz bei perimenopausalen und postmenopausalen Frauen“ JAMA Intern Med 2023; DOI: 10.1001/jamainternmed.2023.1977.