ReCode, Vertex und 4DMT wollen unbehandelten Mukoviszidose-Patienten helfen

Mar 12, 2023

Veröffentlicht: 5. Juni 2023 von Ashley P. Taylor

Im Bild: ein kleiner Junge mit Sauerstoffmaske/iStock, Anastasia Dobrusina

Laut der Cystic Fibrosis Foundation, einer gemeinnützigen Organisation, die sich der Heilung der Krankheit widmet, können die vier von der FDA zugelassenen Mukoviszidose-Medikamente von Vertex – sobald sie für Menschen jeden Alters zugelassen sind – potenziell die zugrunde liegende Krankheitsursache bei bis zu 94 % der Patienten behandeln. Dies führt dazu, dass 6 % der Patienten einen ungedeckten Bedarf haben.

Eine genetische Erkrankung, Mukoviszidose (CF), wird durch Mutationen im CFTR-Gen (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) verursacht, die zu einem unzureichenden oder defekten CFTR-Protein in den Zellen führen. Menschen mit CF erben zwei mutierte Kopien des CFTR-Gens, eine von jedem Elternteil. Fehlt ein gut funktionierender CFTR-Chloridkanal, wird der Schleim dick und klebrig, was die Atemwege verstopfen und zu Infektionen, Entzündungen, Atemstillstand und Tod führen kann.

Die derzeit verfügbaren CF-Medikamente, sogenannte CFTR-Modulatoren, sollen an fehlerhaftes CFTR-Protein binden und dieses korrigieren, sagte Jennifer Taylor-Cousar, die bei National Jewish Health in Denver, Colorado, Mukoviszidose bei Erwachsenen und Kindern behandelt und Mitautorin eines Berichts aus dem Jahr 2023 ist Artikel über Modulatortherapien.

Eine Art von CFTR-Modulator, der als Korrektor bezeichnet wird, bindet an CFTR und verbessert die Proteinverarbeitung, -faltung und den Transport zur Zellmembran. Eine andere Art, Potentiatoren, verlängern die Zeit, die der CFTR-Ionenkanal in seiner geöffneten Position verbringt, sodass mehr Ionen hindurchtreten können.

Die Cystic Fibrosis Foundation (CFF) schätzt, dass etwa 6 % der CF-Patienten kein CFTR-Protein produzieren und daher keine zugelassene Behandlung erhalten.

„[Diese Patienten] produzieren kein CFTR-Protein, und daher gibt es kein Protein, das korrigiert werden muss, und es gibt kein Protein, das verstärkt werden muss“, sagte Heather Clark, Leiterin des Programmmanagements bei ReCode Therapeutics, gegenüber BioSpace.

Um diese verbleibenden Patienten zu behandeln, wenden Unternehmen drei primäre Ansätze an, um Zellen bei der Herstellung von CFTR zu unterstützen. Jane Davies, Professorin für pädiatrische Respirologie und experimentelle Medizin am National Heart and Lung Institute des Imperial College London, sagte gegenüber BioSpace.

Einige, darunter Vertex und ReCode, entwickeln Boten-RNA-Behandlungen (mRNA), mit denen Lungenzellen funktionelle CFTR-Proteine ​​herstellen können. Andere, darunter 4DMT, entwickeln Gentherapien, um funktionierende Versionen des CFTR-Gens in die Zellkerne einzuführen. ReCode arbeitet auch an Behandlungen, die auf Gen-Editing basieren.

Geneditierende Ansätze zur Behandlung von CF befinden sich noch in der präklinischen Phase, sagte Davies, der klinische Studien mit Vertex-CFTR-Modulatoren beraten und geleitet und auch ReCode beraten hat.

mRNA-Therapien zielen darauf ab, CF zu behandeln, indem sie Zellen die mRNA-Vorlage zur Produktion ihres eigenen CFTR geben, sagte Shehnaaz Suliman, CEO von ReCode, gegenüber BioSpace. Um auf die Lunge abzuzielen, wird die experimentelle mRNA-Therapie von ReCode durch Inhalation verabreicht und in einem Lipid-Nanopartikel (LNP) verpackt, das ein zusätzliches Lipidmolekül enthält, um das LNP in die Lunge zu leiten, sagte Suliman. ReCode erreicht dies mit seinem SORT-Lipid (Selective Organ Targeting).

Vertex arbeitet außerdem an einer inhalativen mRNA-Behandlung für CF, VX-522, die 2016 im Rahmen einer Zusammenarbeit mit Moderna entwickelt wurde. Moderna begann im Februar mit der Rekrutierung von Erwachsenen mit CFTR-Varianten, die nicht auf Modulatoren ansprechen, in einer klinischen Phase-I-Studie.

Der Hauptunterschied zwischen den beiden Ansätzen besteht darin, dass der ReCode-Kandidat in LNPs verpackt ist, die SORT-Lipide enthalten, sagte Suliman und fügte hinzu, dass der Hauptvorteil hier in der Fähigkeit liege, ein herkömmliches Vierkomponenten-LNP zu verwenden – dasjenige, das im Vertex verwendet wird -Moderna-Programm – und fügen Sie das SORT-Lipid hinzu. Vertex lehnte es ab, sich zu den Programmen von ReCode zu äußern.

Bei gentherapeutischen Ansätzen für CF geht es darum, das richtige CFTR-Gen in die Zellkerne einzuführen, normalerweise unter Verwendung eines viralen Vektors, sagte Taylor-Cousar. Einige Gentherapien integrieren das funktionierende Gen in das Genom, andere nicht.

Die experimentelle Gentherapie von 4DMT, 4D-710, besteht aus dem CFTR-Gen, das in einem Adeno-assoziierten Virus (AAV)-Vektor enthalten ist. Das Unternehmen nutzte die gerichtete Evolution bei Primaten, um ein virales Kapsid zu entwickeln, das den Schleim in der Lunge durchdringen und Zielzellen erreichen könnte, sagte David Kirn, CEO, gegenüber BioSpace. Er fügte hinzu, dass die gerichtete Evolution von AAV die Generierung von Mutationen in den Kapsidgenen zur Erstellung einer Bibliothek von Kapsidvarianten, die Auswahl der Varianten mit den gewünschten Eigenschaften und die Wiederholung dieses Prozesses nach Bedarf beinhaltet.

Nach dem Eintritt in die Zielzelle liefert das Kapsid die CFTR-DNA an den Zellkern, der als kreisförmiges DNA-Stück oder Episom außerhalb des Wirtsgenoms verbleibt. Wenn sich die Zelle teilt, wird die Episom-DNA nicht repliziert, sagte Kirn. Aus diesem Grund wird das Transgen verdünnt und geht schließlich verloren, wenn sich mit der Therapie transduzierte Zellen teilen oder absterben, heißt es in einer AAV-basierten Gentherapie-Überprüfung aus dem Jahr 2017. Wie lange eine solche Therapie dauert, hängt davon ab, wie schnell die Zellen ersetzt werden.

„In der Lunge ist der Umsatz langsam. Aber wir wissen nicht, ob wir in zwei Jahren, drei Jahren oder fünf Jahren eine erneute Dosis verabreichen wollen“, sagte Kirn. 4D-710 wird derzeit in einer klinischen Phase-I/II-Studie untersucht.

Zwischenergebnisse der ersten drei Patienten, die auf der North American Cystic Fibrosis Conference 2022 vorgestellt wurden, zeigten, dass die inhalierte Gentherapie in mehreren Lungenzelltypen, einschließlich Basalzellen, exprimiert wurde, sagte Kirn und erklärte, dass Basalzellen die Stammzellen der Lunge sind und können sich in andere Lungenzelltypen differenzieren.

ReCode arbeitet auch an einer geneditierten Therapie für CF. Dieser Ansatz, den das Unternehmen Genkorrektur nennt, könnte theoretisch jeden Patienten mit CF behandeln, nicht nur diejenigen, die CFTR-Protein herstellen, da die Genbearbeitung potenziell jede Mutation korrigieren kann.

„Wir stellen uns das als eine Therapie vor, die sich auf alle Patienten auswirken könnte“, sagte Clark von ReCode.

Als mögliche Optionen nannte Suliman Base Editing, Prime Editing, DNA-Nukleasen und CRISPR/Cas9, welches Gen-Editing-Tool ReCode verwenden könnte.

Welcher Ansatz voraussichtlich am besten funktioniert, hängt zum Teil davon ab, wie „am besten“ definiert wird, sagte Taylor-Cousar, die Zuschüsse und Beratungshonorare von Vertex erhalten hat. „Es gibt einen Unterschied darin, was am effektivsten und was am zweckmäßigsten ist“, sagte sie.

Aufgrund der während der COVID-19-Pandemie gesammelten Erfahrungen werden mRNA-Therapien laut Taylor-Cousar wahrscheinlich schneller auf den Markt kommen.

Für Patienten ohne Behandlung sei die Zeit von entscheidender Bedeutung, auch wenn das Medikament sie nur stabil halten könne, während sie auf eine bessere Behandlung warten, sagte sie. „Wenn wir Menschen stabilisieren könnten, die nicht geeignet sind oder Modulatoren nicht vertragen, wäre das fantastisch.“

Aber mRNA-Therapien erreichen nur die Zellen an der Oberfläche der Atemwege, und diese Zellen wandeln sich ziemlich schnell um, ebenso wie die mRNA selbst, sagte Taylor-Cousar. Aus diesen Gründen sagte sie, dass Patienten wahrscheinlich jeden oder jeden zweiten Tag inhalative mRNA-Therapien einnehmen müssen, um eine nachhaltige Reaktion zu erzielen.

Im Gegensatz dazu können Gentherapien Basalzellen erreichen, die sich viel langsamer umwandeln, sodass ihre Vorteile länger anhalten als bei mRNA-Therapien, fügte Taylor-Cousar hinzu. Die Auswirkungen nicht integrierender Gentherapien wie 4D-710 sind immer noch nicht dauerhaft. Taylor-Cousar hat 4DMT beraten und ist der Hauptforscher der Website von National Jewish Health für eine klinische Studie zur experimentellen Gentherapie von 4DMT.

Suliman von ReCode sagte, ein Nachteil von Gentherapien bestehe darin, dass sie eine Immunantwort auf den viralen Vektor hervorrufen. Nach der Verabreichung der Gentherapie produziert das Immunsystem neutralisierende Antikörper gegen die Kapsidproteine, heißt es in einem AAV-Gentherapie-Bericht, der in der Juni-Ausgabe von Trends in Biotechnology veröffentlicht wurde.

Dies „ist eine wesentliche Einschränkung der wiederholten Gabe“, fügte Davies vom Imperial College London hinzu. Diese neutralisierenden Antikörper, die nach der ersten Dosis gebildet werden, sind laut AAV-Überprüfung darauf vorbereitet, die Gentherapie zu zerstören, wenn sie ein zweites Mal verabreicht wird.

Kirn von 4DMT sagte, dass 4D-710 dieses Problem vermieden habe, indem es einen Vektor ausgewählt habe, der den im Körper bereits vorhandenen Antikörpern gegen AAV während des gerichteten Evolutionsprozesses widerstehen würde. „Als wir es an Primaten getestet haben, sah es sicher aus und löste keine Immunantwort aus. Und jetzt haben wir beim Menschen dasselbe gesehen“, sagte er und fügte hinzu, dass es keine Hinweise auf eine induzierte Immunantwort gegeben habe .

„Letztendlich denke ich, dass es die Genbearbeitung sein wird, die Mukoviszidose heilen wird“, sagte Taylor-Cousar, denn sie würde die Möglichkeit eröffnen, die DNA der Zellen dauerhaft zu korrigieren, während andere Therapien nicht dauerhaft sind. „Aber das ist noch weit weg.“

Ashley P. Taylor ist eine freiberufliche Wissenschafts- und Gesundheitsjournalistin mit Sitz in New York City.

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