Studie unterstützt Therapiedosis, die bei Jugendlichen in der Sanfilippo-Typ-B-Studie angewendet wird

Aug 09, 2023

Studie unterstützt die bei Kindern in der Sanfilippo-Typ-B-Studie verwendete Therapiedosis

von Lindsey Shapiro, PhD | 1. Juni 2023

Tralesinidase alfa, eine experimentelle Enzymersatztherapie für Menschen mit Sanfilippo-Syndrom Typ B, war sicher und zeigte eine gute Gehirnverteilung bei nichtmenschlichen Primaten, insbesondere bei Javaneraffen, wie eine neue Studie ergab.

Die Behandlung wurde unabhängig von Dosis, Infusionsdauer oder Formulierung gleich gut vertragen.

Den Wissenschaftlern zufolge stützen die Ergebnisse insgesamt das Dosierungsschema, das in einer kürzlich durchgeführten klinischen Phase-1/2-Studie (NCT02754076) und der laufenden offenen Verlängerungsphase (NCT03784287) für Kinder mit Sanfilippo Typ B angewendet wurde. Die an dieser Studie beteiligten pädiatrischen Patienten werden einmal pro Woche mit Tralesinidase alfa behandelt.

In der neuen Forschung wurden „junge Affen im Alter zwischen 11 und 14 Monaten verwendet, was ein relevantes Altersfenster darstellt, da pädiatrische Patienten in klinische Studien mit [Tralesinidase alfa] einbezogen wurden“, schrieben die Wissenschaftler.

Die Studie „Sicherheit, Pharmakokinetik und ZNS-Verteilung von Tralesinidase alfa, verabreicht über eine intrazerebroventrikuläre Infusion an junge Javaneraffen“ wurde in Toxicology Reports veröffentlicht.

Bei Sanfilippo Typ B baut sich ein Molekül namens Heparansulfat in toxischen Mengen in den Zellen auf. Dies ist auf genetische Mutationen zurückzuführen, die zu einer mangelhaften Produktion von Alfa-N-Acetylglucosaminidase (NAGLU) führen, einem Enzym, das am Abbau von Heparansulfat beteiligt ist.

Nervenzellen und andere Zelltypen im Gehirn sind besonders anfällig für die toxischen Wirkungen von Heparansulfat, und so kommt es bei den Patienten zu einer Form der kindlichen Demenz, die durch Verhaltenssymptome und Entwicklungsrückschritte gekennzeichnet ist.

Tralesinidase alfa, auch bekannt als AX 250, ist eine experimentelle Enzymersatztherapie, die Patienten eine im Labor hergestellte Version von NAGLU bietet, die mit bestimmten Modifikationen hergestellt wurde, um die Aufnahme in die richtigen Zellkompartimente zu erleichtern.

Es wird durch intrazerebroventrikuläre (ICV) Infusion verabreicht – eine Infusion direkt in die mit Flüssigkeit gefüllten Hohlräume im Gehirn – über ein im Schädel implantiertes Gerät. Diese Art der Verabreichung ermöglicht eine wirksame Verteilung der Therapie im Gehirn.

Tralesinidase alfa wurde ursprünglich von BioMarin Pharmaceutical entwickelt und ist heute im Besitz von Allievex, einem in Massachusetts ansässigen Unternehmen. Unterstützt durch präklinische Studien in Zell-, Maus- und Hundemodellen wird die Therapie nun an Kindern mit Sanfilippo Typ B getestet.

Nun wollten Forscher von BioMarin und Allievex mehr über die Sicherheit und Gehirnverteilung von Tralesinidase alfa erfahren, wenn es in verschiedenen Dosen und Infusionsraten an jugendliche nichtmenschliche Primaten – Affen – verabreicht wird.

In einer Reihe von Experimenten stellten die Forscher fest, dass Tralesinidase alfa – in Dosen von 8, 24 oder 73 mg – ohne nennenswerte Sicherheitssignale gut vertragen wurde. Die Therapie wurde als einzelne ICV-Infusion oder als einmal wöchentliche Infusion über einen Zeitraum von fünf Wochen verabreicht.

Die Forscher stellten fest, dass die Therapie ähnlich gut vertragen wurde, wenn sie als Standardinfusion, die langsam über vier Stunden verabreicht wird, oder als fünfminütige Infusion verabreicht wurde. Diese kürzere Infusion, Bolus genannt, gibt die gleiche Medikamentenmenge über einen viel kürzeren Zeitraum ab.

Schließlich untersuchten die Forscher die Wirkung zweier neuer Formulierungen der Therapie, die jeweils ein anderes Vehikel für den Transport des Medikaments in den Körper nutzten. Beide wurden gut vertragen.

Die ICV-Infusion war mit einem Anstieg der Anzahl weißer Blutkörperchen in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) verbunden – der Flüssigkeit, die die Hohlräume füllt, in die Tralesinidase alfa infundiert wird. Diese Zellen nahmen mit zunehmender Tralesinidase alfa-Dosis zu, wurden aber auch bei Tieren beobachtet, denen ein Placebo verabreicht wurde (nur Vehikel).

Entlang des Bereichs, in dem der Schlauch (Katheter) platziert wurde, der die ICV-Infusion abgibt, wurden einige Hirnläsionen beobachtet. Auch andere zelluläre Veränderungen waren mit der Katheterplatzierung verbunden. Dazu gehörten die Infiltration von Immunzellen, Entzündungen, Narbenbildung, Gewebetod und geronnenes Blut.

Keine der Veränderungen war jedoch spezifisch für Tralesinidase alfa selbst. Stattdessen seien alle diese katheterbedingten Veränderungen „erwartete Folgen des Einsatzes [menschlicher] Geräte bei nichtklinischen Spezies“, schrieben die Wissenschaftler.

Über alle Dosen, Formulierungen und Verabreichungsarten hinweg verteilte sich die Therapie nach der ICV-Verabreichung gut im Gehirn. Den Forschern zufolge stützen die Daten eine „wöchentliche oder alle zwei Wochen erfolgende Dosierung in der Klinik“.

Wir haben die Sicherheit, Verträglichkeit und günstige … Verteilung von [Tralesinidase alfa] nach einmaliger oder mehrfacher ICV-Verabreichung über eine langsame oder schnelle Infusion an jugendliche nichtmenschliche Primaten nachgewiesen.

Bei einigen Tieren wurden Antikörper gegen die Therapie beobachtet, die jedoch keinen Einfluss auf die Gesamtexposition des Gehirns gegenüber der Behandlung hatten, was mit früheren Erkenntnissen übereinstimmt, dass solche Antikörper keinen Einfluss auf die Wirksamkeit der Therapie hatten.

Nach der ICV-Verabreichung erreichten geringe Mengen an Tralesinidase alfa den Blutkreislauf, was nach Ansicht der Forscher über die Drainage durch das Lymphsystem, den Abfallbeseitigungsmechanismus des Gehirns, erfolgte.

„Wir haben die Sicherheit, Verträglichkeit und günstige … Verteilung von [Tralesinidase alfa] nach einmaliger oder mehrfacher ICV-Verabreichung über eine langsame oder schnelle Infusion an jugendliche nichtmenschliche Primaten nachgewiesen“, schrieben die Forscher.

Insgesamt, so das Team, ähnelten die Sicherheitsergebnisse bei nichtmenschlichen Primaten denen früherer Studien an Hunden und den Daten von Kindern mit Sanfilippo in der klinischen Phase-1/2-Studie.

Daten aus dieser Studie ergaben außerdem, dass Tralesinidase alfa die Lebergröße reduzierte, die Gehirnschrumpfung verlangsamte und die kognitiven Funktionen bei Patienten stabilisierte.