Nanonitrator: Neuartiger Verstärker der Schutzwirkung von anorganischem Nitrat, basierend auf einem Schwarmlernansatz

Jul 07, 2023

12. Mai 2023

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von Science China Press

Die Strahlentherapie ist derzeit die wichtigste Behandlungsform für maligne Erkrankungen im Kopf-Hals-Bereich wie dem Nasopharynxkarzinom. Im Strahlenfeld eines Tumors erleiden die Speicheldrüsen nach der Bestrahlung häufig erhebliche Schäden, was zu Xerostomie und einer Reihe oraler Syndrome führt, die die Lebensqualität der Patienten erheblich beeinträchtigen.

Im Jahr 1998 erstellte das Forschungsteam unter der Leitung von Prof. Songlin Wang ein Modell von Miniaturschweinen, um klinische Speicheldrüsenschäden durch Strahlung im Kopf- und Halsbereich zu simulieren. Das Modell wurde in einer Reihe von Studien zum Mechanismus strahleninduzierter Speicheldrüsenschäden sowie zur funktionellen Rekonstruktion der geschädigten Drüsen eingesetzt.

Das Team stellte fest, dass eine exogene anorganische Nitratergänzung die Morphologie und Funktion der Speicheldrüsen erheblich vor Strahlenschäden schützen kann, was auf eine neuartige Art der Prävention und Behandlung hindeutet.

Die meisten existierenden experimentellen Studien zur anorganischen Nitrattherapie basieren auf der oralen Verabreichung, einschließlich der Zugabe von Nitraten zu Nahrungsmitteln und Trinkwasser. Oral verabreichte Nitrate haben eine geringe Bioverfügbarkeit, einen schnellen Metabolismus und hohe Schwankungen in vivo, was es schwierig macht, pharmakodynamisch aktive Konzentrationen zu erreichen. Um diese Probleme zu lösen und klinische Anwendungen zu erleichtern, hat das Team erfolgreich ein System zur Vorhersage von Arzneimittelkombinationen entwickelt, das auf Schwarmlernen basiert.

Mithilfe eines Deep-Learning-Modells wurde das System anhand von Daten zur Interaktion zwischen Medikamenten und Signalwegen trainiert, um ein Netzwerk zwischen Medikamenten und Signalwegen aufzubauen. Mithilfe eines graphischen Faltungs-Neuronalen Netzwerks wurde ein Arzneimittel-Ziel-Netzwerk aufgebaut, um optimale Arzneimittelkombinationen aufzudecken. Mithilfe des Systems konnte Vitamin C erfolgreich als optimales Arzneimittel für die gleichzeitige Verabreichung mit Natriumnitrat identifiziert werden. Diese Erkenntnis liefert neue Ideen und Methoden für die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln mit wichtigen klinischen Implikationen für die Prävention verschiedener Krankheiten.

Daraus wurde das optimale Nitrat-zu-Vitamin-C-Verhältnis mithilfe der Mikroverkapselungstechnologie für das Screening und die Optimierung der Formulierung mit kontrollierter Freisetzung ermittelt. Dabei wurde ein hydrophobes Nanoarzneimittel namens Nanonitrator unter Verwendung einer Kernmateriallösung hergestellt, die Natriumnitrat, Vitamin C und Chitosan 3000 enthielt, während Natriumcarboxymethylcellulose (Na-CMC) und Pektin als Wandmaterialien verwendet wurden.

Die Kern- und Wandmaterialien wurden gemischt, lyophilisiert und zu Pulver zerkleinert. Die verschiedenen in vitro getesteten pH-Werte von Magen-Darm-Lösungen bestätigten die Eignung von Nanonitrator in oralen Darreichungsformen.

Aufgrund seiner Fähigkeit, die Signaltransduktion des PI3K-Akt-Signalwegs deutlich zu steigern, zeigte Nanonitrator eine bessere Wirkung bei der Aufrechterhaltung der intrazellulären Homöostase als Natriumnitrat allein oder Natriumnitrat in Kombination mit einer physikalischen Mischung mit Vitamin C in äquivalenten oralen Dosen. Nanonitrator reduzierte strahlungsinduzierten oxidativen Stress in Speicheldrüsenzellen, reduzierte den ROS-Gehalt, hielt die zelluläre Calciumhomöostase aufrecht, schützte die Morphologie und Funktion der Mitochondrien und verringerte die Anzahl apoptotischer Zellen.

Diese Ergebnisse legen nahe, dass Nanonitrator als neuartige Therapie mit vielfältigen Anwendungsmöglichkeiten entwickelt werden könnte, mit dem Potenzial, eine wichtige Rolle bei der Prävention und Behandlung damit verbundener chronischer Krankheiten zu spielen. Darüber hinaus liefert diese Studie neue Ideen für die Entwicklung neuartiger Medikamente auf Basis anorganischer Salze.

Die Arbeit wird in der Zeitschrift Science Bulletin veröffentlicht.

Mehr Informationen: Wen Pan et al., Nanonitrator: neuartiger Verstärker der Schutzwirkung von anorganischem Nitrat, basierend auf dem Schwarmlernansatz, Science Bulletin (2023). DOI: 10.1016/j.scib.2023.03.043

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