In einem Mausmodell wurde festgestellt, dass der Stickoxidspiegel eine reversible ursächliche Rolle bei der Autismus-Spektrum-Störung spielt

May 16, 2023

Bericht vom 30. Mai 2023

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von Justin Jackson, Medical Xpress

Forscher der Hebräischen Universität Jerusalem und der Universität Haifa in Israel haben herausgefunden, dass die Produktion von Stickoxid im Gehirn mit autistischen Symptomen korreliert. In ihrem in Advanced Science veröffentlichten Artikel „The NO Answer for Autism Spectrum Disorder“ beschreiben die Forscher, wie eine erste Beobachtung in einer Mausstudie zu einer tiefergehenden Untersuchung der Aktivität von Stickoxid und der Entdeckung eines mengenabhängigen Erregers führte Zusammenhang mit der Pathologie der Krankheit.

Die Studienergebnisse zeigen, dass Stickstoffmonoxid (NO) eine Rolle bei der Entwicklung einer Autismus-Spektrum-Störung (ASD) spielt, die Synaptogenese sowie die glutamatergen und GABAergen Systeme im Kortex und im Striatum beeinflusst und zu ASD-ähnlichen Verhaltensdefiziten führt. Die Experimente stellen einen direkten Zusammenhang zwischen NO und ASD her, der in Tiermodellen, menschlichen iPSC-abgeleiteten kortikalen Neuronen und klinischen Proben bestätigt wurde.

Die Autismus-Spektrum-Störung ist eine neurologische Entwicklungs- und Verhaltensstörung, die sich typischerweise im Kindesalter manifestiert. Sie ist gekennzeichnet durch Anomalien in den sozialen Interaktionen, Kommunikationsdefizite, eingeschränkte Interessen und repetitives Verhalten und betrifft jedes 44. Kind weltweit.

Spezifische Genpathologien wurden mit ASD in Zusammenhang gebracht. Deletionen oder Mutationen im SHANK3-Gen und in den CNTNAP2-Genen mit Funktionsverlustmutationen sind stark beteiligt. Wenn Forscher genetische Korrelationen zu einer Krankheit finden, deutet dies darauf hin, dass ein Mechanismus, der mit der normalen Funktion dieser Gene zusammenhängt, gestört wurde. Es kann schwieriger sein, die molekulare Grundlage für diese Störungen zu identifizieren.

In früheren Untersuchungen mit Mäusen, die genetisch so verändert wurden, dass sie ASD widerspiegeln, stellte das Forscherteam erhöhte Stickoxidwerte fest. NO ist ein multifunktionales Signalmolekül und Neurotransmitter, der das Zellüberleben, die Differenzierung und Proliferation von Neuronen sowie die synaptische Aktivität, Plastizität und den Vesikeltransport reguliert.

Um festzustellen, ob NO zu ASD-ähnlichen Phänotypen führen kann, wurden Mäuse zehn aufeinanderfolgende Tage lang mit S-Nitroso-N-acetylpenicillamin behandelt. Diese erhöhte NO-Produktion führte zu einer signifikanten Verringerung der Dichte der kortikalen dendritischen Wirbelsäule bei den Mäusen, ähnlich wie bei den genetisch veränderten ASD-Mäusen.

Als nächstes versuchten die Forscher das Experiment umgekehrt und hemmten die NO-Bildung bei Mäusen, die so modifiziert wurden, dass sie ASD-Bedingungen widerspiegeln. In dieser Gruppe stellte die Behandlung die Anzahl der dendritischen Dornen wieder her und konnte möglicherweise einige genetisch bedingte ASD-Effekte umkehren.

Diese biochemischen Ergebnisse sind zwar ermutigend, führen jedoch nicht unbedingt zu Veränderungen des Verhaltensphänotyps bei den Mäusen. Deshalb stellten die Forscher die Versuchsbedingungen nach und führten veränderte Mäuse Verhaltenstests durch.

Ein NOR-Test (Novel Object Recognition) zeigte, dass die normalen Mäuse deutlich mehr Zeit damit verbrachten, das neuartige Objekt zu erkunden als das bekannte Objekt. Im Gegensatz dazu bevorzugten die ASD-modifizierten Mäuse keine neuen Objekte gegenüber bekannten. Dies deutet darauf hin, dass die ASD-Gruppe Defizite in der Suche nach Neuem und im Gedächtnis aufwies. Nach der Behandlung mit einem NO-Inhibitor bevorzugten ASD-modifizierte Mäuse das neue Objekt deutlich gegenüber dem bekannten Objekt.

Die Studienergebnisse eines mechanistischen Zusammenhangs zwischen Stickoxidspiegeln und Autismus-Spektrum-Störung sind bedeutsam. Es handelt sich um die Art von substanzieller Entdeckung, auf die normalerweise ein mit Vorbehalten gefüllter Wortsalat folgt, der darauf hindeutet, dass sie künftigen Forschern einen Weg ebnen könnte, um schließlich auf einen Schlüssel zu stoßen, der die Tür zu potenziellen klinischen Behandlungen öffnet.

In diesem Fall haben die Forscher, indem sie eine Umkehrung der Pathologie zeigten, indem sie beim Testen einer Hypothese gezielt auf einen einzelnen Mechanismus abzielten, die Suche nach einem klinischen Behandlungsziel möglicherweise mit dem Schlüssel in der Hand direkt vor die Tür gesetzt.

Mehr Informationen: Manish Kumar Tripathi et al., Die NEIN-Antwort für Autismus-Spektrum-Störung, Advanced Science (2023). DOI: 10.1002/advs.202205783

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