Alkalische Geschmacksempfindung durch den alkaliphilen Chloridkanal bei Drosophila

Jun 18, 2023

Nature Metabolism Band 5, Seiten 466–480 (2023)Diesen Artikel zitieren

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Der Geschmackssinn ist ein wichtiger Wächter darüber, was ein Tier aufnehmen darf und was nicht, wobei die Empfindung eines hohen pH-Werts eine entscheidende Rolle bei der Futterauswahl spielt. Hier untersuchen wir die molekularen Identitäten von Geschmacksrezeptoren, die den grundlegenden pH-Wert von Lebensmitteln erkennen, am Beispiel von Drosophila melanogaster. Wir identifizieren einen Chloridkanal namens Alkaliphil (Alka), der sowohl notwendig als auch ausreichend für aversive Geschmacksreaktionen auf Grundnahrungsmittel ist. Alka bildet einen durch einen hohen pH-Wert gesteuerten Chloridkanal und wird spezifisch in einer Untergruppe von Geschmacksrezeptorneuronen (GRNs) exprimiert. Die optogenetische Aktivierung alka-exprimierender GRNs reicht aus, um attraktive Fütterungsreaktionen auf Saccharose zu unterdrücken. Umgekehrt führt die Inaktivierung dieser GRNs zu einer schwerwiegenden Beeinträchtigung der Abneigung gegen einen hohen pH-Wert. Insgesamt legt unsere Entdeckung von Alka als alkalischem Geschmacksrezeptor den Grundstein für zukünftige Forschungen zur alkalischen Geschmacksempfindung bei anderen Tieren.

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Referenzen herunterladen

Wir danken S. Chan und P. Nguyen für ihre technischen Beiträge zu dieser Studie. Wir danken auch dem Bloomington Drosophila Research Center für Fliegenbestände und dem Drosophila Genome Research Center für DNA-Klone. Wir danken den Laboren von DR Reed, M. Hakan Ozdener und I. Matsumoto im Monell Chemical Senses Center für die gemeinsame Nutzung von Geräten und Einrichtungen. Unsere Arbeit wurde durch die Zuschüsse R01 DC018592 (YVZ) und R01 DC007864 (CM) des National Institute on Deafness and other Communication Disorders, die Ambrose Monell Foundation (YVZ) und das National Key Research and Development Program of China Project 2018YFA0108001 (Z.-) unterstützt. QT).

Diese Autoren haben gleichermaßen beigetragen: Tingwei Mi, John O. Mack.

Monell Chemical Senses Center, Philadelphia, PA, USA

Tingwei Mi, John O. Mack, Wyatt Koolmees, Quinn Lyon, Luke Yochimowitz, Peihua Jiang und Yali V. Zhang

Staatliches Schlüssellabor für Stammzellen- und Reproduktionsbiologie, Institut für Zoologie, Chinesische Akademie der Wissenschaften, Pekinger Institut für Stammzellen- und Regenerative Medizin, Peking, China

Zhao-Qian Teng

Abteilung für Molekular-, Zell- und Entwicklungsbiologie, University of California, Santa Barbara, CA, USA

Craig Montell

Abteilung für Physiologie, Diabetes Research Center, University of Pennsylvania Perelman School of Medicine, Philadelphia, PA, USA

Yali V. Zhang

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YVZ hat diese Arbeit konzipiert. TM, JOM, WK, QL und LY führten die molekulargenetischen und Fütterungsexperimente durch. TM und Z.-QT führten Patch-Clamp-Analysen durch. WK, PJ, LY und YVZ führten immunhistochemische und Spitzenaufzeichnungstests durch. TM, JOM, WK, CM und YVZ interpretierten die Daten und verfassten das Papier. YVZ betreute das Projekt.

Korrespondenz mit Yali V. Zhang.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

Nature Metabolism dankt den anonymen Gutachtern für ihren Beitrag zum Peer-Review dieser Arbeit. Hauptredakteur für Handhabung: Ashley Castellanos-Jankiewicz, in Zusammenarbeit mit dem Nature Metabolism-Team.

Anmerkung des Herausgebers Springer Nature bleibt hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten neutral.

a: Wir haben eine breite Palette von Rezeptor- und Ionenkanalkandidaten getestet, von denen eine repräsentative Stichprobe im Balkendiagramm dargestellt ist. Dazu gehören die Familie der Geschmacksrezeptoren (Gr), wie Gr66a und Gr33a; die Familie der ionotropen Glutamatrezeptoren (Ir), wie Ir76b und Ir25a; die Transient-Receptor-Potential (trp)-Ionenkanalfamilie, wie trpl und trpA1; die Otopetrin-Familie, wie z. B. Otopla; das transmembrane kanalartige (tmc); und Gene mit unbekannten Funktionen, wie CG12344. n = 10 Versuche. b, Fütterungsreaktionen auf neutrale gegenüber alkalischen Nahrungsmitteln bei Kontrollfliegen und mutierten Fliegen der Fliegen-LGCC-Familie. n = 10 Versuche. Mittelwert ± Standardabweichung, einfache ANOVA mit Post-hoc-Tests nach Tukey, ****p < 0,0001.

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a, Genomische Zusammensetzung der Wildtyp- und mutierten Alka-Gene, einschließlich der Translations-Start- (ATG) und -Stopp-Codons (*), Exons und Introns. Die roten Pfeile zeigen die Zielstellen der Leit-RNA (gRNA) (gRNA1 und gRNA2) an. Um nach der alka1-Mutante zu suchen, haben wir drei Sätze von Primern entwickelt, P1, P2 und P3, die die gRNA-Zielstellen flankieren. b, PCR-Analysen genomischer DNA mit den P1-, P2- und P3-Primern für Wildtyp- (wt) und alka1-Mutantenfliegen. c, Die vorhergesagte Topologie des Alka-Proteins, bestehend aus vier Transmembransegmenten. Es wird vorhergesagt, dass die TM2-Domäne (rot) die Kanalpore auskleidet. Sowohl das N- als auch das C-terminale Ende des Alka-Proteins befinden sich auf der extrazellulären Seite. Die roten Pfeile zeigen die abgetragenen Proteinregionen in der alka1-Mutante.

a, Statistische Analysen der Häufigkeit von Spikes, die von L-, I- und S-Typ-Sensillen erzeugt werden, die auf 10 mM NaOH in Wildtyp-Fliegen (wt) reagieren. n = 11 Fliegen. Mittelwert ± Standardabweichung, einfache ANOVA mit Post-hoc-Tests nach Tukey, ****p < 0,0001. b, Repräsentative Spitzen, die durch 10 mM NaCl (pH 7) bei S6-Sensillen für wt- und alka1-Mutantenfliegen hervorgerufen werden. Der Pfeil zeigt den Reizbeginn an. c, Statistische Analysen der Häufigkeit von Spikes, die von S6-Sensillen als Reaktion auf unterschiedliche NaCl-Konzentrationen für wt- und alka1-Mutantenfliegen erzeugt werden. n = 10 Fliegen. Mittelwert ± Standardabweichung, ungepaarte zweiseitige Student-T-Tests.

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a–b, Expression von alka-gal4;UAS-mCD8::GFP im Fußwurzelsegment des Vorderbeins der Fliege. c, PERs zu alkalischen Lösungen, die 30 mM Saccharose und verschiedene Konzentrationen von NaOH enthalten, bei Wildtyp- (wt), Alka1, Alka1;Ir761 und Rettungsfliegen. n = 12 Versuche. Mittelwert ± Standardabweichung, zweifaktorielle ANOVA mit Post-hoc-Tests nach Tukey, **p = 0,0081, ****p < 0,0001. d, Expression von alka-gal4;UAS-mCD8::GFP im Oberkieferpalpus. e, Expression von alka-gal4;UAS-mCD8::GFP in der Antenne. f: Im Gehirn erwachsener Wildtiere wurden keine offensichtlichen Anti-Alka-Signale festgestellt. g, Relatives Lokalisierungsmuster zwischen ppk28-exprimierenden GRNs und Geschmackssensillen. Maßstabsbalken: 10 μm (a–b, d–e, g), 50 μm (f).

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Die Proteinsequenzidentitäten zwischen Alka und GlyRa1 in anderen Arten sind wie folgt: Zebrafisch, 30 % Identität; Maus, 30 % Identität; Mensch, 30 % Identität. Identische Aminosäurereste sind rot markiert, während ähnliche Aminosäurereste bei mindestens drei Arten gelb markiert und fett hervorgehoben sind. Die vier Transmembranregionen (TM1–TM4) sind durch schwarze Balken über ihren Aminosäuresequenzen gekennzeichnet.

a, Lokalisierung von Alka in HEK293-Zellen, die Alka exprimieren, das N-terminal mit einem Myc-Tag fusioniert ist. Maßstabsbalken: 5 μm. b, Konfiguration des Ganzzellen-Patch-Clamp-Aufzeichnungsaufbaus. Wir verwendeten eine Stimulationspipette (rot), um Lösungen mit hohem pH-Wert lokal auf die Zellen aufzutragen, und eine Patchpipette (blau), um Aufnahmen ganzer Zellen durchzuführen. c, Strom-Spannungs-Beziehungen (IV) von Alka-exprimierten HEK293-Zellen, die durch Spannungsrampen von -80 mV bis +80 mV hervorgerufen wurden. Die Badlösung enthielt 150 mM NaF, NaCl, NaBr oder NaI und die intrazelluläre Lösung enthielt 150 mM CsCl. d, Statistische Analysen von Umkehrpotentialen aus Experimenten in c. n = 11 Zellen (NaF, NaBr oder NaI); n = 14 Zellen (NaCl). Mittelwert ± Standardabweichung, einfaktorielle ANOVA mit Post-hoc-Tests nach Tukey, **p = 0,0012, ****p < 0,0001. e, Relative Anionenpermeabilität von Alka. n = 11 Zellen (NaF, NaBr oder NaI); n = 14 Zellen (NaCl). Mittelwert ± Standardabweichung, einfache ANOVA mit Post-hoc-Tests nach Tukey, ***p = 0,0003. f, g: Ströme von Alka-exprimierenden Zellen und Kontrollzellen ohne Alka-Expression, die auf die Reize saurer isosmotischer Lösungen reagieren. n = 11 Zellen. Mittelwert ± Standardabweichung, ungepaarte zweiseitige Student-T-Tests. h–k, Ströme, die von Alka-exprimierenden Zellen und Kontrollzellen ohne Alka-Expression als Reaktion auf die Reize von Glycin (0,001–1 mM) (h,i) oder GABA (0,001–1 mM) (j,k) hervorgerufen werden. n = 11 Zellen. Mittelwert ± Standardabweichung, ungepaarte zweiseitige Student-T-Tests. Die Zellen wurden bei –70 mV festgeklemmt. Pfeile zeigen den Beginn des Reizes an.

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a: Spikes, die durch L7-Sensillen hervorgerufen werden, die auf Reize mit hohem pH-Wert in alka1;Gr64f-Gal4- oder alka1;UAS-alka-Fliegen reagieren. b, Statistische Analysen der Spike-Frequenzen für alka1;UAS-alka- und alka1;Gr64f-Gal4-Fliegen. n = 11 Fliegen. Mittelwert ± Standardabweichung, ungepaarte zweiseitige Student-T-Tests. c, Spikes, die von L7-Sensillen produziert werden, die auf 50 mM Saccharose in alka1;Gr64f-Gal4/UAS-alka- oder alka1;Gr64f-Gal4/UAS-alkaP276A-Fliegen reagieren. d, Statistische Analysen der Spitzenfrequenzen für alka1;Gr64f-Gal4/UAS-alka- und alka1;Gr64f-Gal4/UAS-alkaP276A-Fliegen. n = 11 Fliegen. Mittelwert ± Standardabweichung, ungepaarte zweiseitige Student-T-Tests. Pfeile zeigen den Beginn des Reizes an.

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a–b, Expression von alka-Gal4,UAS-mCD8::GFP;Orco-Gal80 in der Antenne (a) und dem Oberkieferpalpus (b). c, Expression von alka-Gal4,UAS-mCD8::GFP;Orco-Gal80 im Labellum. d, GRN-Projektionen im Gehirn der alka-Gal4,UAS-mCD8::GFP;Orco-Gal80-Fliege. SEZ, subösophageale Zone; AL, Antennenlappen. Maßstabsbalken: 10 μm (a–c), 50 μm (d).

a–b, GFP-Expression im Labellum von Gr66a-Gal4,UAS-GFP;LexAop-Gal80 (a) oder Gr66a-Gal4,UAS-GFP;Gr66a-lexA,LexAop-Gal80 (b). Maßstabsbalken: 10 μm. c, Relative Lokalisierung zwischen den alka-exprimierenden GRNs und den S-Typ-Geschmackssensillen im alka-Gal4,UAS-GFP;Gr66a-lexA,LexAop-Gal80-Fliegenlabellum. Maßstabsbalken: 10 μm. d, PERs zu süßen Lebensmitteln (50 mM Saccharose), alkalischen Lebensmitteln (10 mM NaOH gemischt mit 30 mM Saccharose) und bitteren Lebensmitteln (10 mM Koffein gemischt mit 30 mM Saccharose) für Alka-TNT (Alka-Gal4,UAS-TNT). ), alka-TNT;Orco-Gal80 (alka-Gal4,UAS-TNT;Orco-Gal80), alka-TNT;Gr66a-Gal80(alka-Gal4,UAS-TNT;Gr66a-lexA,LexAop-Gal80), Gr66a- TNT (Gr66a-Gal4,UAS-TNT),Gr66a-TNT;Gr66a-Gal80 (Gr66a-Gal4,UAS-TNT;Gr66a-lexA,LexAop-Gal80), ppk23-TNT (ppk23-Gal4,UAS-TNT), ppk28 -TNT (ppk28-Gal4,UAS-TNT) und Wildtyp-Fliegen (wt). n = 11 Versuche. Mittelwert ± Standardabweichung, einfache ANOVA mit Post-hoc-Tests nach Tukey, ****p < 0,0001.

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Ergänzende Abschnitte 1 (Antikörper), 2 (Molekulargenetik) und 3 (Extended Data-Videotitel).

Die alka-Gal4-Kontrollfliege zeigt anhaltende Saccharose (500 mM)-Nahrung in Gegenwart und Abwesenheit eines intensiven roten Lichtreizes (2.000 Lux).

Die alka-Gal4,UAS-CsChrimson;Orco-Gal80-Fliege zeigt eine normale Nahrungsaufnahme von Saccharose (500 mM) in Abwesenheit von rotem Licht, stellt jedoch die Nahrungsaufnahme als Reaktion auf einen mäßigen Rotlichtreiz (1.200 Lux) ein.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Mi, T., Mack, JO, Koolmees, W. et al. Alkalische Geschmacksempfindung durch den alkaliphilen Chloridkanal bei Drosophila. Nat Metab 5, 466–480 (2023). https://doi.org/10.1038/s42255-023-00765-3

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Eingegangen: 15. August 2022

Angenommen: 09. Februar 2023

Veröffentlicht: 20. März 2023

Ausgabedatum: März 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s42255-023-00765-3

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