Vergleichsstudie von Polymyxin B und Colistinsulfat bei der Behandlung schwerer komorbider Patienten mit CR-Infektion

May 12, 2023

BMC Infectious Diseases Band 23, Artikelnummer: 351 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Details zu den Metriken

Angesichts der Schwierigkeiten bei der Auswahl von Colistinsulfat und Polymyxin B-Sulfat (PBS) für Carbapenem-resistente gramnegative Bakterien (CR-GNB) verglichen wir die Wirksamkeit und Sicherheit dieser beiden alten Polymyxine bei der Behandlung von kritisch kranken Patienten, die mit CR-GNB infiziert waren Infektion.

Einhundertvier mit CR-GNB infizierte Patienten auf der Intensivstation wurden retrospektiv nach PBS (68 Patienten) oder Colistinsulfat (36 Patienten) gruppiert. Die klinische Wirksamkeit einschließlich Symptome, Entzündungsparameter, Entfieberung, Prognose und mikrobielle Wirksamkeit wurde analysiert. Hepatotoxizität, Nephrotoxizität und Hämatotoxizität wurden anhand von TBiL, ALT, AST, Kreatinin und Thrombozyten bewertet.

Die demografischen Merkmale zwischen Colistinsulfat und PBS unterschieden sich nicht signifikant. Die meisten CR-GNB wurden im Atemtrakt kultiviert (91,7 % vs. 86,8 %), und fast alle waren Polymyxin-sensitiv (98,2 % vs. 100 %, MHK ≤ 2 μg/ml). Die mikrobielle Wirksamkeit war bei Colistinsulfat (57,1 %) signifikant höher als bei PBS (30,8 %) (p = 0,022), jedoch wurde in beiden Gruppen kein signifikanter Unterschied im klinischen Erfolg (33,8 % vs. 41,7 %) und auch in der Mortalität beobachtet , Deferveszenz, bildgebende Remission, Tage im Krankenhaus, mikrobielle Reinfektionen und Prognose, und fast alle Patienten entfiebern innerhalb von 7 Tagen (95,6 % vs. 89,5 %).

Beide Polymyxine können bei kritisch kranken Patienten, die mit CR-GNB infiziert sind, verabreicht werden, und Colistinsulfat ist PBS bei der mikrobiellen Clearance überlegen. Diese Ergebnisse unterstreichen die Notwendigkeit, CR-GNB-Patienten zu identifizieren, die von Polymyxin profitieren könnten und bei denen ein höheres Mortalitätsrisiko besteht.

Peer-Review-Berichte

Die Wirksamkeit von Antibiotika, die die Medizin revolutioniert und Millionen von Leben gerettet haben, ist aufgrund des schnellen Anstiegs resistenter Infektionen, die durch multiresistente gramnegative Bakterien (MDR-GNB) hervorgerufen werden, und einer Sterblichkeitsrate von 47 % oder mehr in einer prekären Lage Bei CR-GNB-Infektionen wurden höhere, längere Aufenthalte auf der Intensivstation (ICU) oder im Krankenhaus beobachtet [1]. MDR-GNB, insbesondere Carbapenem-resistente Klebsiella pneumonia (CRKP), Carbapenem-resistente Acinetobacter baumannii (CRAB), Carbapenem-resistente Pseudomonas aeruginosa (CRPA) und Carbapenem-resistente Escherichia coli (CRECO), wurden von der WHO als kritische Bedrohung eingestuft [2]. Die Gesamtmortalitätsrate von CRKP wurde mit 34,1 % bis 52,8 % angegeben [3]. Laut den Statistiken des CHINET China Bacterial Resistance Monitoring Network aus dem Jahr 2022 stieg der CRKP aufgrund der Resistenz gegen Imipenem von 2,9 % im Jahr 2005 auf 24,2 % im Jahr 2022. CRPA und CRAB lagen bei 22,1 % bzw. 71,2 % [4]. Zur Bekämpfung dieser Infektion sind alternative Strategien erforderlich.

Die Therapieoptionen für CR-GNB-Infektionen, bei denen neuartige Antibiotika zum Einsatz kommen, sind begrenzt. Polymyxine sind bakterizide Arzneimittel, die eine Vielzahl von Chemikalien umfassen. Sie wurden aus Paenibacillus polymyxa gewonnen und waren in den 1950er Jahren klinisch nützlich [5]. Aufgrund ihrer toxischen Wirkung und der Zugänglichkeit dieser anderen sichereren und wirksameren antibakteriellen Medikamente ist ihre Verwendung jedoch seit den 1970er Jahren erheblich zurückgegangen [6]. Mit dem gegenwärtigen schnellen Wachstum von CR-GNB und Fortschritten in der Polymyxin-Herstellungstechnologie wurde ein altes Antibiotikum wieder eingeführt.

Polymyxin neutralisiert nicht nur Lipopolysaccharide (LPS), sondern bindet auch an LPS und Phospholipide in der äußeren Zellmembran von GNB. Diese kompetitive Verdrängung zweiwertiger Kationen aus den Phosphatgruppen der Membranlipide führt zur Zerstörung der äußeren Zellmembran, zum Austreten von intrazellulärem Inhalt und zum Absterben von Bakterien [7]. Derzeit sind drei verschiedene Formen von Polymyxinen auf nationalen und internationalen Märkten erhältlich: Colistimethat-Natrium (CMS), Polymyxin-B-Sulfat (PBS) und Colistinsulfat. Nephrotoxizität und Neurotoxizität sind die häufigsten Nebenwirkungen von Polymyxin [8]. Fast 60 bis 70 % des CMS werden über die Nieren ausgeschieden. Hierbei handelt es sich um eine nicht aktivierte Vorstufe des Arzneimittels, das in vivo in aktives Polymyxin umgewandelt werden muss, um eine bakterizide Wirkung zu erzielen. Die beiden letztgenannten Medikamente können direkt wirken und müssen nicht umgestellt werden; Sie werden hauptsächlich über nicht-renale Wege ausgeschieden [9]. Zu CMS und PBS wurden verschiedene klinische Studien durchgeführt, aber welches Medikament häufiger zur Behandlung von durch CR-GNB verursachten Infektionen eingesetzt werden sollte, um eine höhere Wirksamkeit und ein geringeres Auftreten von Nebenwirkungen zu gewährleisten, wurde noch nicht festgelegt. In vorläufigen Untersuchungen wurde festgestellt, dass CMS weniger nephrotoxisch ist als PBS [10]. Da CMS in vivo an Polymyxin gebunden werden muss, bevor es seine bakterizide Wirkung entfalten kann, verzögert dies den Beginn seiner Wirkung zu einem Zeitpunkt, an dem es wichtig ist, Personen mit schweren Infektionen so schnell wie möglich zu behandeln [11]. Daher bevorzugen Ärzte PBS ohne Konvertierung. Auch in jüngerer Zeit haben zahlreiche Studien gezeigt, dass PBS ein geringeres Risiko einer akuten Nierenschädigung aufweist [12]. Tatsächlich sind Nephrotoxizität und andere Nebenwirkungen nur vorübergehend und reversibel, wenn die Dosierung reduziert oder das Medikament abgesetzt wird. Colistinsulfat wird in China seit 2018 verwendet [13]. Colistinsulfat und PBS haben vergleichbare Stoffwechselwege und können beide ohne Umwandlung funktionieren. Die extravaskuläre Verteilung und Penetration von PBS in das äußere Gewebe ist wenig bekannt, obwohl angenommen wird, dass es mit der von Colistinsulfat vergleichbar ist und im Allgemeinen nur eine geringe Penetration in Lunge, Pleura, Knochen und Zentralnervensystem aufweist [14].

Hier haben wir eine retrospektive Studie zur Wirksamkeit von PBS und Colistinsulfat bei der Behandlung von CR-GNB bei kritisch kranken Patienten durchgeführt, um eine Referenz für die klinische Auswahl dieser beiden Medikamente zu finden.

Die Studie wurde von der Ethikkommission des Shanghai Tenth People's Hospital genehmigt. Aufgrund des retrospektiven Charakters der Studie verzichtete die Ethikkommission des Shanghai Tenth People's Hospital auf die Notwendigkeit einer schriftlichen Einverständniserklärung und die Studie wurde in Übereinstimmung mit den relevanten Richtlinien und Vorschriften durchgeführt.

Die Einschlusskriterien waren (I) Verabreichung von PBS und Colistinsulfat (II) Alter > 18 Jahre; (III) bei denen Lungenentzündung, Bakteriämie, Harnwegsinfektion oder akute suppurative Peritonitis oder Meningitis diagnostiziert wurden; (IV) CR-GNB in ​​Sputum, Blut, Mittelstrahlurin, Liquor, Bauchdrainage oder bronchialer Alveolarspülflüssigkeit wurden vor der Verabreichung von Polymyxin kultiviert oder mikroskopisch beobachtet.

Die Ausschlusskriterien waren: (I) Patienten erhielten Polymyxin weniger als 3 Tage lang oder starben innerhalb von 2 Tagen; (II) während der Verabreichung mit multiresistenten grampositiven Kokken infiziert; (III) eine Kombination aus PBS und Colistinsulfat. (IV) nur durch Bakterien infiziert, die intrinsisch gegen Polymyxin resistent sind.

Wir haben die retrospektive Studie im Shanghai Tenth People Hospital, China, vom 1. November 2021 bis 30. November 2022 durchgeführt. Allen Patienten wurde Polymyxin in Kombination mit anderen Antibiotika verabreicht. Zu den therapeutischen Polymyxinen gehörten PBS (einheitlicher Arzneimittelcode: XN0000030084471, hergestellt von Shanghai No.1 Biochemical & Pharmaceutical Co., Ltd) und Colistinsulfat (einheitlicher Arzneimittelcode:

Demografische Merkmale der Patienten (Alter, Geschlecht, Komorbiditäten, mechanische Beatmung oder nicht), Infektionsstatus (Infektionsort, pathogene Bakterien, Polymyxin-MHK-Verteilung), Therapieschemata (Behandlungsdauer, Kombination anderer Schemata), Labordaten (Leukozytenzahl, Prozent). von neutrophilen Granulozyten, C-reaktivem Protein und Amyloidprotein), Röntgenbild, Temperatur, Dauer des Krankenhausaufenthalts und Prognose wurden erfasst.

Der primäre Endpunkt umfasste klinischen Erfolg und mikrobiologischen Erfolg, wobei klinischer Erfolg als Verschwinden klinischer Anzeichen und Symptome, Normalisierung von mindestens zwei Entzündungsmarkern (einschließlich Leukozytenzahl, Prozentsatz neutrophiler Granulozyten, C-reaktives Protein und Amyloidprotein) definiert wurde Abklingen des Fiebers innerhalb von 7 Tagen nach der Behandlung, wohingegen klinisches Versagen als keine Verbesserung der Anzeichen und Symptome, weniger als zwei Remissionen oder signifikantes Fortschreiten der Entzündungsmarker oder Tod des Patienten innerhalb von 7 Tagen nach der Polymyxin-Therapie definiert wurde. Der mikrobiologische Erfolg wurde als die Clearance des CR-GNB in ​​Sputum, Blut, Mittelstrahlurin, Liquor, Drainageflüssigkeit oder Lavageflüssigkeit in zwei aufeinanderfolgenden Kulturen nach 7 Behandlungstagen definiert. Der sekundäre Endpunkt umfasste den Anteil der normalisierten Entzündungsparameter und die Variation bei denjenigen, die nicht zur Normalität zurückkehrten, den Anteil der Entfieberung und die dafür benötigten Tage, den Anteil der bildgebenden Remission, mikrobieller Reinfektionen, die Tage im Krankenhaus und 14- Tages-, 28-Tage- und Gesamtmortalität.

Unter den Ergebnissen wurde eine Normalisierung der Entzündungsmarker definiert als Leukozytenzahl < 10*109/L, neutrophile Granulozyten < 75 %, C-reaktives Protein < 8,2 mg/L und Amyloidprotein < 10 mg/L sowie die Variation für diejenigen, die dies erreichten sich nicht wieder normalisierte, wurde als Maximum der Differenz zwischen 2 Tagen vor der Dosis und 7 Tagen nach der Dosis definiert. Die mikrobiellen Reinfektionen wurden als zusätzliches CR-GNB definiert, das innerhalb von 7–14 Tagen nach der Dosierung in der Kultur von Sputum, Blut, Mittelstrahlurin, Liquor oder Drainagespülflüssigkeit beobachtet wurde. Die Tage im Krankenhaus werden ab Beginn der Polymyxin-Verabreichung gezählt und die Prognose wird hauptsächlich durch 14 Tage, 28 Tage und die Gesamtmortalität bestimmt.

Die Studie verglich die Hepatotoxizität, Nephrotoxizität und Hämatotoxizität zwischen PBS und Colistinsulfat. Die Hepatotoxizität wurde anhand der Abnormalität von TBiL (Gesamtbilirubin), ALT (Alaninaminotransferase) oder AST (Aspartataminotransferase) bewertet, und das Doppelte des Ausgangswerts oder die Abnormalität des Serumkreatinins wurde verwendet, um Nephrotoxizität anzuzeigen. Die Hämatotoxizität wurde anhand der Abnahme der Thrombozyten beurteilt. Patienten, die vor der Polymyxin-Verabreichung abnormale Laborergebnisse wie oben beschrieben aufwiesen, wurden ausgeschlossen, und die oben genannten Daten zur Sicherheitsbewertung wurden innerhalb von 24 Stunden vor Absetzen des Polymyxins gesammelt.

Statistische Analysen wurden von R 4.2.1 durchgeführt. Kategoriale Variablen wurden als Prozentsätze ausgedrückt, und kontinuierliche Variablen wurden als Mittelwert ± Standardabweichung bei Normalverteilung oder als Median (Min., Max.) bei schiefer Verteilung ausgedrückt. Die Variablenverteilung wurde mit dem Shapiro-Test bewertet. Der Chi-Quadrat-Test oder der exakte Fisher-Test (zweiseitig, Erwartung < 5) wurde zum Vergleich kategorialer Variablen verwendet, während der ungepaarte Student-t-Test oder der nichtparametrische Mann-Whitney-Test zum Vergleich kontinuierlicher Variablen verwendet wurde. Zur Überlebensanalyse wurde die Kaplan-Meier-Methode und zum Vergleich zwischen den Gruppen der Log-Rank-Test verwendet. Ein P-Wert < 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen.

In dieser Studie wurden insgesamt 129 Patienten gescreent und 121 mit CR-GNB infizierte und mit Polymyxin behandelte Patienten wurden behalten, nachdem 8 Patienten ausgeschlossen wurden, darunter 1 Patient, der mit Methicillin-resistentem Staphylococcus aureus (MRSA) infiziert war, und 1 Patient, der nur mit Enterococcus infiziert war faecium, 2 Patienten, die nur mit Proteus mirabilis oder Serratia marcescens infiziert waren, und 4 Patienten mit fehlenden mikrobiologischen Informationen. Aufgrund fehlender Laborinformationen wurden 1 Patient und 16 Patienten, die weniger als 3 Tage mit Polymyxin behandelt wurden, weiter ausgeschlossen. Schließlich wurden 104 Patienten aufgenommen, alle auf der Intensivstation, und je nach Art des Polymyxins in zwei Gruppen eingeteilt: PBS und Colistin Sulfatgruppen (Abb. 1).

Studieren Sie das Bevölkerungsflussdiagramm

Alle Patienten wurden auf die Intensivstation eingeliefert. 104 mit CR-GNB infizierte und mit Polymyxin behandelte Patienten wurden in die Studie aufgenommen und in zwei Gruppen eingeteilt: PBS- und Colistinsulfat-Gruppe.

Wie Tabelle 1 zeigt, gab es hinsichtlich der demografischen Merkmale keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen. Bei beiden handelte es sich überwiegend um ältere Männer, und fast ein Drittel der Teilnehmer litt an Komorbidität mit Diabetes mellitus (DM) (38,2 % vs. 38,9 %), chronischer Nierenerkrankung (CKD) (33,8 % vs. 33,3 %) und Sepsis (32,4 % vs. 27,8 %). %), und fast die Hälfte hatte respiratorische Komorbiditäten (47,1 % vs. 55,6 %). Die höchste Zahl der Menschen hatte eine Kombination mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen (70,6 % vs. 75,0 %) und die niedrigste mit bösartigen Tumoren (13,2 % vs. 2,8 %) und Immunsuppressiva (0 % vs. 5,6 %). Bei fast allen Patienten (91,2 % vs. 97,2 %) wurde während der Behandlung eine mechanische Beatmung durchgeführt, die aufgrund ihrer Aufnahme auf die Intensivstation überwiegend invasiv war.

Bezüglich des Infektionsstatus konnte kein signifikanter Unterschied beobachtet werden. Die meisten pathogenen Bakterien wurden im Sputum oder in der bronchoalveolären Lavageflüssigkeit kultiviert (86,8 % vs. 91,7 %), 18 im Blut (17,6 % vs. 16,7 %), 11 im Mittelstrahlurin (13,2 % vs. 5,6 %) und 4 in der Bauchdrainage (4,4 % vs. 2,8 %), wenn Patienten mit mehr als zwei Infektionsherden zusammengezählt wurden. Bei den pathogenen Bakterien handelte es sich überwiegend um CRAB (27,9 % vs. 38,9 %), CRPA (11,8 % vs. 11,1 %) und CRKP (36,8 % vs. 25,0 %), fast alle Polymyxin-empfindlich gemäß den Kriterien des European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) ( 98,2 % vs. 100 %, MHK ≤ 2 μg/ml). Ungefähr ein Viertel der Patienten war mit mindestens 2 CR-GNB infiziert (19,1 % vs. 25,0 %), und wenn sie einbezogen wurden, war die Verteilung der aus Patienten isolierten CR-GNB wie in Abb. 2 dargestellt, unter Berücksichtigung von CRKP mit 40,8 % den größten Anteil, gefolgt von CRAB mit 36,8 % und CRPA mit 15,2 %, wobei auch andere CR-GNB wie Escherichia coli, Enterobacter cloacae, Acinetobacter junii usw. einen gewissen Prozentsatz ausmachten.

Die Verteilung von CR-GNB, das in der vorliegenden Studie aus Patienten isoliert wurde. In der Mitte der Spalte ist die Anzahl der mit dem pathogenen Bakterium infizierten Patienten markiert

Auch hinsichtlich der Therapieregime wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede beobachtet. Alle Teilnehmer erhielten eine Vorbehandlung oder eine Kombination mit anderen Antibiotika. In der PBS-Gruppe wurden 28 (41,2 %) mit Meropenem oder Imipenem, 15 (22,1 %) mit Tigecyclin, 25 (36,8 %) mit Cefoperazon/Sulbactam oder Piperacillin/Tazobactam kombiniert. Ähnlich verhielt es sich in der Colistinsulfat-Gruppe: 9 (25,0 %) wurden mit Meropenem oder Imipenem, 13 (36,1 %) mit Tigecyclin und 14 (38,9 %) mit Cefoperazon/Sulbactam oder Piperacillin/Tazobactam kombiniert. Die mittlere Dauer zwischen ihnen betrug etwa 10 Tage (9 Tage vs. 11 Tage), aber in Bezug auf die Verabreichung wurde die PBS-Gruppe von 45 (66,2 %) Personen mit intravenöser Infusion, 18 (26,5 %) Personen mit intravenöser Infusion in Kombination mit Inhalation und 5 dominiert (7,4 %) bei alleiniger Inhalation. In der Colistinsulfat-Gruppe wurden 20 (55,6 %) durch intravenöse Infusion, 15 (41,7 %) durch intravenöse Infusion kombiniert mit Inhalation und nur 1 (2,8 %) durch alleinige Inhalation behandelt.

In Bezug auf die primären Ergebnisse, wie in Tabelle 2 (oder Abb. 3) dargestellt, war die mikrobielle Beseitigung in der PBS-Gruppe bei 16 (30,8 %) erfolgreich und bei 36 (69,2 %) fehlgeschlagen, verglichen mit 16 (57,1 %) und 12 (42,9 %) in der Colistinsulfat-Gruppe, und Colistinsulfat verursachte eine signifikant höhere mikrobielle Clearance-Rate als PBS (30,8 % vs. 57,1 %, p = 0,022). Es gab jedoch keinen signifikanten Unterschied im klinischen Erfolg zwischen den PBS- und Colistinsulfat-Gruppen.

Der Wald der Ergebnisse und Sicherheit zwischen der Polymyxin B- und der Colistinsulfat-Gruppe. OR (Odds Ratio) wurde mit der Kontrolle der Polymyxin-B-Gruppe berechnet. Colistinsulfat verursachte eine deutlich höhere mikrobielle Clearance-Rate als B (30,8 % vs. 56,7 %, p = 0,021).

Darüber hinaus wurden keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Entzündungsmarker beobachtet, weder bei der Anzahl der Patienten, die zur Normalität zurückkehrten, noch bei der Variation der Patienten, die nicht zur Normalität zurückkehrten. Obwohl mehr als die Hälfte der Patienten ihre Anzahl weißer Blutkörperchen (WBC) (67,6 % gegenüber 55,6 %) innerhalb von 7 Tagen normalisieren konnte, hatte nur etwa ein Drittel der Patienten einen normalen Neutrophilen (35,3 % gegenüber 36,1 %), und sogar weniger hatten ein normales C-reaktives Protein (CRP) (14,7 % vs. 13,9 %) und Serumamyloid A (SAA) (16,2 % vs. 19,4 %). Darüber hinaus wurden keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf Deferveszenz, Bildgebungsremission, Tage im Krankenhaus oder mikrobielle Reinfektionen beobachtet. Bei fast allen Patienten gelang die Entfieberung innerhalb von 7 Tagen (95,6 % vs. 89,5 %), aber die bildgebende Remissionsrate betrug nur etwa die Hälfte (51,0 % vs. 55,2 %). Darüber hinaus wurden in der PBS- und Colistinsulfat-Gruppe 7 (10,3 %) bzw. 4 (11,1 %) während der Polymyxin-Dosierung mit anderen CR-GNB erneut infiziert.

Bei den prognostischen Ergebnissen (14 Tage, 28 Tage und Gesamtmortalität) wurde kein statistischer Unterschied beobachtet. Die Gesamtmortalität für die PBS- und Colistinsulfat-Gruppen betrug 39,7 % bzw. 33,3 %. Die Überlebensanalyse (Abb. 4) zeigte auch, dass die mittlere Überlebenszeit in der PBS-Gruppe 23 Tage und in der Colistinsulfat-Gruppe 27 Tage betrug und dass es keinen statistischen Unterschied in der Überlebenswahrscheinlichkeit zwischen den beiden Gruppen gab. Allerdings wurden die Überlebenskurven in beiden Gruppen mit zunehmender Verabreichungsdauer allmählich flacher, was darauf hindeutet, dass Polymyxin wirksam ist und das Sterberisiko aufgrund einer CR-GNB-Infektion verringern kann.

Die Überlebenskurven und das 95 %-Konfidenzintervall der Polymyxin B- und Colistinsulfat-Gruppe. Die 28-Tage-Mortalitätsrate betrug 32,4 % bzw. 30,0 % bei Patienten mit Polymyxin B bzw. Colistinsulfat (Log-Rank, P = 0,61).

Wie Tabelle 3 (oder Abb. 3) zeigt, können sowohl PBS als auch Colistinsulfat Hepatotoxizität, vor allem AST-Erhöhung, Nephrotoxizität und Thrombozytopenie, verursachen, aber kein Patient hat aufgrund dieser Nebenwirkungen Polymyxin abgesetzt. Die Nebenwirkungen von PBS waren hauptsächlich Thrombozytopenie, wobei 10 (21,2 %) Patienten innerhalb von 7 Tagen nach der Verabreichung an Thrombozytopenie litten, gefolgt von Nephrotoxizität (14,6 %), erhöhtem AST (10,9 %), ALT (10,0 %) und erhöhtem TBiL in nur wenigen Fällen 2 (3,9 %) Patienten. In der Colistinsulfat-Gruppe waren die Nebenwirkungen vorwiegend AST-Erhöhungen, wobei 9 (28,1 %) Patienten während der Behandlung unter AST-Erhöhungen litten, gefolgt von Nephrotoxizität (15,0 %), ALT-Erhöhungen (13,3 %) und Thrombozytopenie bei 4 Patienten (13,3 %). und TBiL-Erhöhung am geringsten (6,1 %). Es gab jedoch keinen signifikanten Unterschied in der Sicherheitsbewertung zwischen den PBS- und Colistinsulfat-Gruppen.

Das Auftreten von CR-GNB wird zu einem globalen Problem für die öffentliche Gesundheit, und Studien haben gezeigt, dass die Einnahme unangemessener Antibiotika und die Verzögerung des Beginns einer frühen und ersten akzeptablen antimikrobiellen Therapie potenzielle Risikofaktoren für Sterblichkeitsraten und anhaltende Organfunktionsstörungen sind. Die Mortalität von Patienten, die eine unangemessene Antibiotikatherapie erhielten, lag zwischen 45 und 63 % [15]. Das Hauptproblem bei der Behandlung von CR-GNB besteht immer noch darin, die geeigneten Medikamente auszuwählen und ihre Schwierigkeiten zu überwinden. Der Zweck dieser Studie bestand darin, die Wirksamkeit und Sicherheit beider alter Polymyxine bei der Behandlung kritisch kranker Patienten mit CR-GNB-Infektionen zu vergleichen.

In diese Studie wurden 104 mit CR-GNB infizierte Patienten einbezogen, die in zwei Gruppen eingeteilt wurden und PBS und Colistinsulfat in Kombination mit anderen Antibiotika erhielten. Alle Patienten befanden sich auf der Intensivstation und wurden überwiegend mechanisch beatmet (91,2 % gegenüber 97,2 %) und hatten verschiedene andere Komorbiditäten, vorwiegend Herz-Kreislauf-Erkrankungen, gefolgt von respiratorischen Erkrankungen, DM, CKD, Sepsis usw. Die vorherrschenden pathogenen Bakterien waren CRKP, gefolgt von CRAB und CRPA mit anderen bestimmten Krankheitserregern. Das primäre Ergebnis, ein klinischer und mikrobieller Erfolg nach 7 Behandlungstagen, zeigte eine signifikante mikrobielle Clearance-Rate von Colistinsulfat im Vergleich zu PBS (57,1 % vs. 30,8 %), während zwischen den beiden Gruppen kein signifikanter Unterschied im klinischen Erfolg besteht (41,7 %). vs. 33,8 %.

Diese Ergebnisse sind ermutigend, wenn man sie mit den Ergebnissen von Studien vergleicht, in denen Patienten wegen CR-GNB-Infektionen mit PBS und Colistinsulfat behandelt wurden. Eine retrospektive multizentrische Studie an Patienten mit CR-GNB-Infektion, die mit PBS behandelt wurden, meist in Kombination mit anderen Anti-CR-GNB-Antibiotika, auf die alle Stämme empfindlich blieben, ergab eine bakterielle Eradikationsrate von 77,65 % mit einer 28-Tage-Mortalität von 40 %. kamen zu dem Schluss, dass der rechtzeitige und angemessene Einsatz von PBS einen positiven Einfluss auf die klinischen Ergebnisse bei der Behandlung von CR-GNB-Infektionen haben könnte [1]. Eine weitere Studie, die Colistinsulfat-Monotherapie und deren Kombination mit anderen antimikrobiellen Mitteln zur Behandlung von CR-GNB sowohl bei Intensiv- als auch bei Nicht-Intensivpatienten verwendet, zeigt klinische Wirksamkeit (94,4 % vs. 73,1 %) und mikrobielle Clearance-Rate (74,1 % vs. 50,0 %). ) waren in der Kombinationstherapie mit einer 28-Tage-Mortalitätsrate von 5,6 % gegenüber 11,5 % in der Kombinationstherapie im Vergleich zur Monotherapie signifikant höher [13].

Eine systemische Überprüfung zeigt, dass die Mortalität bei mit Colistinsulfat behandelten Patienten zwischen 8 und 56 % und bei mit PBS behandelten Patienten zwischen 31 und 61 % lag und es keinen signifikanten Unterschied in der unbereinigten Mortalität zwischen mit Colistinsulfat und PBS behandelten Patienten gab (RR = 0,71, 95 %-KI 0,45–1,13; I2 = 80 %) [16].

Im Gegensatz zu unserer Studie, die schwer komorbide Patienten auf der Intensivstation umfasste, zeigt die 28-Tage-Mortalität, die ein sekundäres Ergebnis darstellt, dass es keinen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen PBS (39,7 %) und Colistinsulfat (33,3 %) gab. Außerdem gab es keinen statistischen Unterschied in der Überlebenswahrscheinlichkeit zwischen den Gruppen PBS (23 Tage) und Colistinsulfat (27 Tage), und die Überlebenskurven in beiden Gruppen wurden mit zunehmender Verabreichungsdauer allmählich flacher, was darauf hindeutet, dass beide Polymyxine wirksam sind und das Risiko verringern können Tod durch CR-GNB-Infektionen. Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen hinsichtlich Alter, Grunderkrankung, Risikofaktoren für eine CR-GNB-Infektion, Art der Infektion, pathogener Verteilung, Zeitraum von der positiven Kultur bis zum Beginn der antiinfektiösen Behandlung oder Behandlungsdauer. Obwohl sich die Leukozytenzahl bei mehr als der Hälfte der Patienten innerhalb von 7 Tagen normalisierte, hatte nur etwa ein Drittel der Patienten normale Neutrophile und weniger normale CRP- und Serumamyloidwerte. Fast alle Patienten erreichten erfolgreich eine Entfieberung und die bildgebende Remissionsrate betrug nur etwa die Hälfte (51,0 % vs. 55,2 %).

Alter, hohe Tagesdosen, Grunderkrankungen wie DM und die gleichzeitige Einnahme nephrotoxischer Medikamente waren unabhängige Prädiktoren für eine Polymyxin-induzierte Nephrotoxizität, und die meisten Ereignisse waren reversibel [17]. Eine systemische Überprüfung zeigt, dass die gepoolte Inzidenz der durch Colistinsulfat verursachten Nephrotoxizität 48 % betrug, während die durch PBS (38 %) induzierte Nephrotoxizität 10 % niedriger war als die durch Colistinsulfat [17].

In unserer Studie gab es keinen signifikanten Unterschied in der Sicherheitsbewertung. 14,6 % der Patienten in der PBS-Gruppe und 15,0 % der Patienten in der Colistinsulfat-Gruppe zeigten Nephrotoxizität. Weitere Toxizitäten zwischen beiden Gruppen waren Thrombozytopenie (21,2 % vs. 13,3 %), erhöhte AST (10,9 % vs. 28,1 %), ALT (10,0 % vs. 13,3 %) und TBiL (3,9 % vs. 6,1 %). Aufgrund dieser Nebenwirkungen brach jedoch keiner der Patienten das Polymyxin ab. Daher waren beide Polymyxine sicher genug, um ihre Verabreichung bei CR-GNB-Infektionen sicherzustellen. Darüber hinaus wurden in den PBS- und Colistinsulfat-Gruppen 7 (10,3 %) bzw. 4 (11,1 %) Patienten während der Polymyxin-Dosierung erneut mit anderen CR-GNB infiziert.

Es gibt einige Einschränkungen unserer Studie. Eine retrospektive, monozentrische Studie mit 104 Patienten beeinflusste die Generalisierbarkeit unserer Ergebnisse. Während der Behandlung trafen die Ärzte auf der Grundlage von Richtlinien und persönlicher Erfahrung Entscheidungen über Dosierung, Verabreichung und Dauer ohne Überwachung der therapeutischen Arzneimittel und ohne Überwachung der Plasma- und Gewebekonzentrationen beider Polymyxine. Einzelne Ärzte entschieden sich für die Kombination von Polymyxin mit anderen antimikrobiellen Arzneimitteln, was zu einem Einführungsfehler führt. Darüber hinaus ist es schwierig, zwischen Nebenwirkungen und der Wirksamkeit von Polymyxin allein zu unterscheiden, was zu gewissen Einschränkungen der Ergebnisse führen kann. Die Mehrheit der Patienten in dieser Studie erhielt invasive maschinelle Beatmung in Kombination mit Beruhigungsmitteln. Daher ist es sehr wahrscheinlich, dass neurotoxische Symptome übersehen werden, was es schwieriger macht, Neurotoxizität bei diesen Personen zu erkennen. Einige Fälle einer mikrobiellen Invasion könnten als klinische Infektionen behandelt worden sein, und die gleichzeitige Verabreichung anderer Antibiotika konnte nicht bewertet werden.

Darüber hinaus bildet unser Befund eine Grundlage für die Auswahl von Kombinationstherapien gegen CR-GNB-Infektionen. Darüber hinaus regt unsere Studie zu weiterer Forschung zu diesem Thema an, insbesondere zur Bewertung zusätzlicher Variablen wie Begleitinfektionen, andere Medikamente und behandlungsbedingte Komplikationen.

Zusammenfassend zeigt unsere Studie, dass beide Polymyxine bei kritisch kranken Patienten, die mit CR-GNB infiziert sind, verabreicht werden können und dass Colistinsulfat PBS bei der mikrobiellen Clearance überlegen ist, es jedoch keinen signifikanten Unterschied in der klinischen Wirksamkeit zwischen PBS und Colistinsulfat gab. Diese Ergebnisse unterstreichen die Notwendigkeit, Patienten mit CR-GNB schneller zu identifizieren, die von der umsichtigen Anwendung von Polymyxin profitieren könnten und bei denen ein höheres Sterberisiko besteht. Darüber hinaus legen unsere Ergebnisse den Einsatz von Kombinationstherapien gegen CR-GNB-Infektionen nahe. Darüber hinaus ermutigt unsere Studie zu weiterer Forschung zu diesem Thema, insbesondere zur Kombination mit Colistinsulfat, für diejenigen, die zusätzliche Variablen wie Begleitinfektionen, andere Medikamente und behandlungsbedingte Komplikationen in großen Stichprobengrößen bewerten, sowie multizentrische Studien, um präzise Strategien zur Optimierung zu finden Wirksamkeit und Sicherheit dieser Medikamente.

Die während der aktuellen Studie verwendeten und/oder analysierten Datensätze sind auf begründete Anfrage beim jeweiligen Autor erhältlich.

Chronisches Nierenleiden

Colistimethat-Natrium

Carbapenem-resistenter Acinetobacter baumannii

Carbapenem-resistente Escherichia coli

Carbapenem-resistente gramnegative Bakterien

Carbapenem-resistente Klebsiella-Pneumonie

C-reaktives Protein

Carbapenem-resistenter Pseudomonas aeruginosa

Herzkreislauferkrankung

Diabetes Mellitus

Intensivstation

Lipopolysaccharide

Multiresistente gramnegative Bakterien

Minimale Hemmkonzentration

Polymyxin B-Sulfat

Serum-Amyloid A

Weiße Blut Zelle

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Unzutreffend.

Diese Arbeit wurde vom Allgemeinen Programm des Shanghai Tenth People's Hospital der Tongji-Universität unterstützt (Fördernummer: 04.03.2010).

Jiale Wang und Binay Kumar Shah trugen gleichermaßen als Co-Erstautoren bei.

Abteilung für Atemwegsmedizin, Shanghai Tenth People's Hospital, Medizinische Fakultät der Tongji-Universität, Shanghai, 200072, China

Jiale Wang, Binay Kumar Shah, Changhui Wang und Shuanshuan Xie

Medizinische Fakultät der Tongji-Universität, Shanghai, 200092, China

Jiale Wang und Binay Kumar Shah

Abteilung für Notfallmedizin, Shanghai Tenth People'S Hospital, Medizinische Fakultät der Tongji-Universität, Shanghai, 200072, China

Jian Zhao

Abteilung für Atemwegsmedizin, ChongMing-Zweigstelle des Shanghai Zehnten Volkskrankenhauses, Medizinische Fakultät der Tongji-Universität, Shanghai, 202157, China

Jie Xiong

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SX und CW: Konzeption, Studiendesign. JW: die Sammlung, Analyse von Daten. BKS: die Sammlung und Interpretation von Daten. JZ und JX: die Sammlung von Daten. Alle Autoren: Verfassen des Manuskripts und Genehmigung der endgültigen Fassung des Manuskripts.

Korrespondenz mit Changhui Wang oder Shuanshuan Xie.

Die Studie wurde von der Ethikkommission des Shanghai Tenth People's Hospital genehmigt. Aufgrund des retrospektiven Charakters der Studie verzichtete die Ethikkommission des Shanghai Tenth People's Hospital auf die Notwendigkeit einer schriftlichen Einverständniserklärung und die Studie wurde in Übereinstimmung mit den relevanten Richtlinien und Vorschriften durchgeführt.

Unzutreffend.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Wang, J., Shah, BK, Zhao, J. et al. Vergleichsstudie von Polymyxin B und Colistinsulfat bei der Behandlung von Patienten mit schwerer Komorbidität, die mit CR-GNB infiziert sind. BMC Infect Dis 23, 351 (2023). https://doi.org/10.1186/s12879-023-08339-0

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Eingegangen: 25. Februar 2023

Angenommen: 19. Mai 2023

Veröffentlicht: 25. Mai 2023

DOI: https://doi.org/10.1186/s12879-023-08339-0

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